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我国妇产科学新进展-摘选妇科肿瘤

发布时间 :  2008-03-30 10:15     字号: [ ]   【关闭】

一.宫颈癌

1.宫颈癌的筛查与防治:宫颈癌依然是妇女的主要杀手,地位居乳癌之后。全世界每年的新发病例约46.6万,80% 在发展中国家,其中约13万在中国。70年代,我国的宫颈癌发病率为10.28/10万,90年代为3.25/10万,下降了69%,应该说防治工作有很大成绩。宫颈癌的防治的确是保障妇女健康的重大课题,是妇产科医生的重要责任。值得注意的是,虽然浸润癌的发生下降了,但早期宫颈癌的发生,特别是年轻化趋势十分明显,这和人乳头瘤病毒(Human Papifloma Virus, HPV)感染有明确关系。

  当前,对宫颈癌和癌前病变的防治面临重大的机遇和挑战。近年,防治和筛查发生了三项革命性变化:①宫颈阴道细胞涂片技术的重大进步,包括计算机辅助的断层扫描(CCT),这是细胞的识辨阅读系统,便于质控。液基薄片技术(Thin Prep, Liquid-Based Monolayers  TCT),这是制片系统,提供了收集细胞全面而清晰的涂片。②TBS分类(The Bathester Classification System),该分类1988年出台,1991年修改,2001年4月9日重新评估、修正、完善(2002年4月JAMA 刊出)。传统的巴氏涂片及分级逐步被代替。③HPV检测的高度自动化和标准化,特别是HPV DNA检测或杂交捕获(Hybrid Capture, HC),更为准确。面临的主要问题是,亟待需要建立宫颈癌的筛查制度和方法,建立宫颈病变的诊治规范。同时,学术发展和亚学科队伍建设亦至关重要。我国于2000年6月,在北京首次举办了宫颈病变诊治研讨会,提出了规范化意见,之后各地都相继开办了研讨会和学习班,并于2002年11月于珠海召开了全国首次宫颈病变学术会议,使该领域的工作提升了一个新水平,也建议成立相应的组织,如子宫颈病变及阴道镜学组(Chinese Cervical Lesions and Colposcopy Group, CCLCG), 目前已初步拟订了子宫颈病变的诊治指南。

2.宫颈癌的新辅助化疗:以前认为对于宫颈癌的处理基本上是早期手术治疗,晚期放疗,但对于局限性晚期宫颈癌给予一定疗程的化疗,肿瘤可能明显缩小,甚至消失,通过这种降分期化疗使相当部分本已丧失手术机会的晚期患者又重新获得了手术机会。近年来国内许多单位在方面也做了很多有价值的临床研究。研究结果表明该方法的临床总体缓解率提高,可以提高局部治疗作用,缩小肿瘤的体积和浸润范围,并且不增加手术困难及术后并发症,还可以改善影响预后的不良因素。

3.早期宫颈癌患者保留生育功能的治疗:子宫颈癌发病年龄呈现年轻化的表现,而且晚期宫颈癌发生率下降,早期宫颈癌发生率有上升趋势。研究表明,   25-34岁的宫颈癌患者的发生率增加了77%。因此,对于早期宫颈癌患者进行保留生育功能的根治性宫颈切除手术(radical trachelectomy)应运而生。近年来,国内也已陆续报道该术式的临床应用,并获得了较好的临床结局。但要求严格掌握其手术适应症,符合以下条件的患者可进行根治性宫颈切除手术:1)希望(强烈)保留生育能力,2)没有其他生育能力受损的临床证据,3)FIGO临床分期IA2、IB1,4)肿瘤直径<2cm,5)无明显宫旁或宫体旁扩散,局限于宫颈外口,未达颈管上方及未波及内口,6)无淋巴转移。


二.卵巢癌

卵巢恶性肿瘤是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,近30年来,卵巢恶性肿瘤的诊断与治疗一直是我国妇科肿瘤领域研究的重点内容,并取得可喜的进展。PVB/PEB化疗方案的应用,使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗可达到根治性的疗效。手术技巧的提高,新型化疗药物的问世也给卵巢上皮癌的治疗带来多重生机。尽管卵巢上皮癌患者的5年生存率并无明显提高,但患者的近期生存情况和其生活质量有了明显的改善。卵巢恶性肿瘤的诊断与治疗规范化的实施和推广,加快了我国与国际水平接轨的步伐。与人为本,个体化治疗的观念成为卵巢恶性肿瘤的诊断与治疗的发展趋势。

1.加强高危人群的监测和筛查, 提高早期诊断率. 

进入20世纪90年代,卵巢癌的筛查从以普通人群为筛查对象,转向筛查高危人群,从使用单一一种筛查手段,到多种模式相结合,以期在临床前期就能诊断卵巢癌,获得良好预后。作为筛查手段,血清CA 125检测和阴道超声检查( TVS)已经被广泛应用于所有大规模的卵巢癌筛查研究中。尤其应该对以下高危妇女提供卵巢癌筛查:1).BRCA1和BRCA2突变的携带者;2).乳腺癌/卵巢癌家族中的成员;3).或者只有乳腺癌家族史,但是乳腺癌发病早的妇女。虽然目前尚缺乏大规模的前瞻对照性研究能够证实筛查可以降低卵巢癌的死亡率,但是对于以上高危妇女,比较一致推荐应用血清CA 125 和TVS进行筛查。

在卵巢癌筛查与早期诊断的研究中,卵巢癌血清蛋白表达谱的建立与差异表达蛋白诊断模型的研究也是近几年的研究热点。最近国内山东大学齐鲁医院应用表面增强激光解吸电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)及其配套蛋白质芯片,检测64例卵巢癌患者和61例年龄匹配的对照组血清,获得其蛋白指纹图谱,应用Biomarker Wizard和Biomarker Patterns软件分析卵巢癌差异蛋白并建立了诊断模型,该方法特异性和敏感性高,有望用于卵巢癌的早期诊断。

2.卵巢恶性肿瘤化疗的进展

卵巢癌的化疗经历了三个里程碑的时代,即70年代的烷化剂, 80年代的顺铂类药物和90年代的紫杉醇. 近年来,卵巢癌的化疗发展很快,有很多新药问世,不少治疗方案也在改进,一些观点也逐步更新. 但是,正规,足量,及时仍是最基本的原则. 全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本治疗,以此来确定那些患者需要化疗,哪些患者不需要化疗。以铂类为主的联合化疗是早期卵巢癌首选的辅助治疗。晚期卵巢癌对一线化疗化疗的反应率可达70%-80%.泰素/卡铂联合化疗推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案. 然而,绝大多数晚期卵巢癌容易复发,并可能发展为耐药.对复发性卵巢癌的处理是临床上较为棘手的问题.在制定二线化疗方案时,常把耐药性,顽固性和难治性卵巢癌考虑为一组,而对铂类药物敏感的复发癌常被分开考虑.但总的来说,对于复发性卵巢癌的治疗目的一般是趋于保守性的,因此,在选择卵巢癌二线化疗方案时,对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑. 可用于卵巢癌二线化疗的药物有:和美新(Topotecan),异环磷酰胺,紫杉醇,多西紫杉醇,Vp16,六甲密胺, 吉西他宾(Gemeiabine),和阿霉素脂质体等. 应该指出的是,随着种类繁多,花样翻新的卵巢癌二线化疗药物不断问世,似乎让人们觉得二线治疗的选择,有很大空间。但是,分析目前资料,总的有效率也就徘徊于10-20%之间,疗效有限而且维持时间短。所以,综合相关的因素,选择某二线方案化疗,两个疗程后就应该认真评价疗效,如果连续两次治疗失败,就不必再盲目尝试。

3.卵巢癌的生物治疗:

综合治疗是未来肿瘤治疗的发展方向,免疫和生物治疗作为综合治疗的一个重要组成部分,近年来得到医学界的广泛关注。北京大学人民医院就抗独特型微抗体疫苗在卵巢癌治疗中的应用进行了相关的基础研究,并得出以下结论:卵巢癌抗独特型微抗体可作为主动免疫疫苗诱导BALB/c小鼠产生特异性免疫应答,其适合的免疫方案为:初次免疫分3次注射,第一次为基础免疫,每间隔2周给予一次加强免疫,共2次,免疫剂量可选择100ug,为维持机体较强的免疫应答,再次加强免疫选在末次加强免疫后6周,免疫部位为皮下多点注射。此外,抗独特型微抗体还可诱导特异性体液免疫反应。该院的研究还提示6B11抗独特型微抗体可以模拟卵巢癌相关抗原,并刺激树突状细胞在体外诱导出抗原特异性的细胞毒T细胞。研究结果提示卵巢癌抗独特型单链抗体3D5ScFv在原核系统中获得了高效表达,并具有较好活性,为抗独特型抗体的人源化发行提供了必要的元件。

三、子宫内膜癌

子宫内膜癌多发生于绝经后的妇女,但约有10%的内膜癌患者发生于40岁以下。目前的治疗以全宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术为主,术后根据情况予以放疗,结果导致了生育功能的丧失。高剂量孕激素可以作为I期腺癌患者保留生育功能的治疗方法。研究表明,大部分分化好的腺癌患者对孕激素反应敏感,在治疗的3-6月内缓解,60-75%反应持久。但需要间断分段诊刮(每3-6月)进行监测。对一些治疗后不育的患者,可采用助孕技术, 虽然应用大剂量促性腺激素刺激排卵,但目前尚无证据证明其能促进内膜癌的复发。

    目前认为对于G1及部分G2子宫内膜腺癌Ia期的患者可以进行孕激素保守治疗。但治疗前最好行MRI检查明确分期,必要时行腹腔镜进行手术分期。目前对治疗药物的种类、剂量及治疗时间尚不统一;病情缓解后是否继续药物维持及妊娠成功后是否需要切除子宫以防止复发仍是进一步需要研究的问题。保守治疗后的患者怀孕率低可能与孕激素治疗有关,可以采用助孕技术提高妊娠率,但助孕技术使用的安全性有待于进一步研究。

四、滋养细胞肿瘤:

恶性滋养细胞肿瘤(Gestational trophoblastic neoplasm,GTN)虽然已成为了人类最早得以治愈的实体瘤之一。然而,目前对于发生耐药的患者却难以取得满意的治疗效果,国外文献报道其完全缓解率仅为30% - 50%。因此耐药已成为滋养细胞肿瘤治疗失败的主要原因。自2000年以来,北京协和医院重点对滋养细胞肿瘤耐药的诊治问题进行了大量的临床探索及基础研究,取得了重要进展。

基础研究方面,首先,进行了绒癌耐药细胞系的构建及耐药机制的研究。结果表明,绒癌耐药细胞系耐药性的产生与耐药基因GST-p、LRP、MRP、DHFR的表达关系不密切,而与多药耐药基因MDR1的表达有关。同时又进行了细胞因子转导对绒癌耐药逆转作用的研究。结果表明,耐药细胞系转导IL-2和TNF-a基因后,其耐药基因MDR1的表达完全或部分被逆转,对化疗药物的敏感性明显增加,耐药肿瘤细胞的凋亡也增加。为临床上治疗耐药性GTN提供了一种有效的途径的理论基础。随后又进行了使用MDR1-mRNA提高人造血细胞对化疗药物耐药性的体外研究。结果表明,通过脂质体介导,无血清环境下,将人类mdr1基因野生型全长mRNA转导入脐血单个核血细胞,增加了细胞内mdr1基因mRNA的含量,增加了mdr1基因编码的P-gp蛋白的表达,提高了细胞的耐药性。对基因转导后脐血输注,缓解和治疗恶性肿瘤化疗带来的骨髓抑制,进行了应用于临床前的基础研究。以上有关滋养细胞肿瘤耐药相关的基础研究在国内外该领域均为开创性研究。

临床研究方面,采用超选择性动脉插管灌注化疗治疗绒癌耐药病例取得重要进展。近10年来对300余例绒癌耐药患者进行了上述治疗,近期治愈率达80%以上,从而为耐药病人的治疗提供了新的手段。探讨设计新的联合化疗方案治疗绒癌耐药病例。自2001年以来,探讨了大剂量多药联合化疗方案氟尿核苷(FUDR)联合更生霉素、足叶乙甙和长春新碱(FAEV方案)对耐药病例的治疗效果。近5年来共对100余例耐药患者进行了治疗,完全缓解率超过70%。此外,根据中国人种的特点,借鉴并改良了国外大剂量EMA/EP化疗方案,对绒癌耐药患者进行了系统的化疗并辅以手术,完全缓解率达80%以上。手术联合化疗治疗耐药性滋养细胞肿瘤取得满意的治疗效果。近10余年来,对13例绒癌脑转移患者,在频临脑疝形成伴呼吸障碍的情况下,积极化疗的同时,急诊行了开颅去骨瓣减压及转移瘤切除术,术后即开始全身及鞘内局部用抗癌药物化疗,经积极治疗10例获得痊愈,治愈率达77%。为脑转移终末期患者的治疗开创了新途径。另外对30余例肺转移耐药患者化疗时选择适当的时机进行肺叶切除术,获得了满意的治疗效果,完全缓解率达75%。

五、内窥镜在妇科恶性肿瘤诊治中的应用

腹腔镜以1989年Reich首次进行腹腔镜下子宫切除(LAVH)为重要里程碑,之后发展迅猛。现今,难度较大的手术,如盆腔及腹主动脉旁淋巴结清除术、广泛子宫切除术、Cooper’s韧带悬吊术、盆腔结构重建等都已有在腹腔镜下施术的诸多报道。争议较多的是妇科恶性肿瘤的腹腔镜处理,目前认为主要用于早期子宫内膜癌的治疗,作手术分期和淋巴结切除,或者卵巢癌的诊断和化疗监测以及早期宫颈癌和卵巢癌的手术。至今为止,国内已有多家医院开展了腹腔镜下宫颈癌的广泛子宫切除与盆腔淋巴结清扫术,子宫内膜癌全子宫切除及盆腔淋巴结清扫术。结果发现腹腔镜组的盆腔淋巴结切除的数量和手术并发症与开腹组无明显差异,术中出血量、术后肠道功能恢复时间以及住院日等,腹腔镜组均明显优于开腹组。

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